アメリカのプロ野球リーグの頂点にたつ、大リーグ(メジャー・リーグ)の一つ。1876年創設。その年からリーグ戦が始まり、当初は大都市ボストン、ニューヨーク、シカゴ、シンシナティ、ハートフォード、ルイビル、フィラデルフィア、セントルイスにそれぞれ本拠地を置く8球団で構成され、試合の管理、統制が図られ、球団のオーナーに絶対的な権力が与えられた。19世紀が終わりを迎えるころには、ナショナル・リーグ(ナ・リーグ)のスター選手たちの名前はアメリカの各家庭に浸透していった。
1950年代にチームの本拠地移転ラッシュが始まり、1958年にブルックリン・ドジャース(現、ロサンゼルス・ドジャース)とニューヨーク・ジャイアンツ(現、サンフランシスコ・ジャイアンツ)が大陸を横断して、それぞれロサンゼルス、サンフランシスコに移転。アメリカ全土へとフランチャイズが広がった。それによってリーグ全体の人気が高まると、1962年に球団数拡張を行い、ニューヨーク・メッツ、ヒューストン・コルト.45s(フォーティファイブス)(現、ヒューストン・アストロズ)両球団が加わって10球団となった。続いて、1969年にサンディエゴ・パドレスと大リーグ史上初の国際球団としてカナダのモントリオール・エクスポズ(現、ワシントン・ナショナルズ)の2球団が加入して12球団となり、同時に東西6球団ずつの地区制を採用した。さらに、1993年にフロリダ・マーリンズ(現、マイアミ・マーリンズ)とコロラド・ロッキーズの2球団が加盟、東西7球団ずつの14球団へ拡張。1994年には地区再編成を行い、東地区5球団、中地区5球団、西地区4球団の3地区制となった。そして、1998年にアメリカン・リーグ(ア・リーグ)からミルウォーキー・ブリュワーズが中地区に移行、新しくアリゾナ・ダイヤモンドバックスも西地区に加わり、計16球団になった。2013年にナ・リーグ中地区のヒューストン・アストロズが球団売却を機にア・リーグ西地区に移行。両リーグともに15球団、各地区5球団ずつの編成となった。
1876年創設のナ・リーグは保守的で伝統的な野球を守り続けたが、2022年から正式に指名打者制度(DH制)が導入された。